作者：蔡珂孙佩医院心内科

点评专家：杨清教医院心内科专家点评点评专家：杨清教医院心内科主任，博士生导师。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组委员，中国医师协会介入医师分会第二届委员会心脏介入专委会副主委，中国医师协会整合医学分会第一届委员会整合心血管病专委会常委，中国医师协会中西医结合分会心力衰竭委员会副主委，中国卒中学会心血管病分会委员，欧洲心脏病学会委员（FESC），美国心脏病学会委员（FACC），天津市医师协会常委，天津市药理学会临床心血管药理专委会主委，北京市慢病管理协会委员，北京市精准医学学会发起人之一、秘书长，《中国循环杂志》通信编委、《中国心血管病杂志》副主编、《实用内科杂志》编委。

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心肌病是一种与心脏结构和功能异常紊乱有关的异质性疾病,其通常由于进行性心力衰竭或心源性猝死而导致较高的病死率。肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是一种较常见的遗传性心肌病[1]，是常染色体显性遗传异质性疾病，由于编码肌节蛋白的特定基因突变所致，有明显的家族史，有50%的风险遗传给后代，在普通人群中患病率约为1/。肥厚型心肌病以左心室或右心室肥厚、室间隔肥厚为主要特征，通常为不对称性肥厚。呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥是HCM典型的临床症状。

左心室流出道（LVOT）梗阻是指休息时或运动状态，超声多普勒测得左心室流出道的压力梯度≥30mmHg。左心室流出道梗阻是HCM全因死亡最强的预测因子，同时也成为肥厚型心肌病心源性猝死的独立危险因素。心脏磁共振（cardiovascularmagneticresonance，CMR）成像越来越多地应用于心肌病的诊断和鉴别诊断,可用于评价心脏的形态、结构、功能和组织特征。心脏磁共振延迟增强（lategadoliniumenhancement，LGE）成像通过与正常心肌信号强度对比来反映局部心肌纤维化[2]。左心室室间隔心肌纤维化的存在、室间隔的厚度和射血分数（LVEF）是LVOT压力梯度经年龄和性别调整后的独立决定因素。Mavacamten作为一种小分子肌节蛋白抑制剂[3]，可以抑制ATP酶的活性，在基础和临床试验中均显示出了良好的效果，有望解决肥厚型心肌病这一难题，为肥厚型心肌病的治疗带来了新的希望。

当前由于HCM患者药物治疗的局限性，靶向治疗Mavacamten的出现无疑是HCM患者黑暗中的一线曙光，Mavacamten明显降低梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者LVOT的压力阶差，改善了患者的临床症状，随着临床观察周期的延续，我们希望Mavacamten能够逆转HCM患者肥厚的左心室，降低HCM患者的猝死率，那么未来时间肥厚型心肌病将是完全可能治愈的遗传性心肌病。

研究背景AHA｜EXPLORER-HCM

oHCM的药物治疗不能改变疾病的临床表现和预后。心肌收缩力过强是肥厚性梗阻型心肌病的一个关键病理生理学异常，也是左室流出道梗阻的主要决定因素。现有的肥厚性梗阻型心肌病药物选择不足或耐受性差，而且不是特异性药物。我们的目的是评估Mavacamten对oHCM的有效性和安全性。在EXPLORER-HCM的3期临床试验中，Mavacamten是一种心肌肌球蛋白抑制剂，可减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成，改善运动能力，LVOT梯度，症状和梗阻性心肌病患者的健康状况。CMR亚组分析比较了Mavacamten与安慰剂对心脏结构和功能的影响。

研究设计AHA｜EXPLORER-HCM

研究类型：干预式的（临床试验）

实际纳入对象：个患者

分组：随机

干预模型：平行分组

盲法：四盲（受试对象，医护人员，调查员，结果统计员）

起始时间：年5月29日

终止时间：年5月6日

在本亚组分析中，主要终点：左室质量指数（LVMI）从基线到第30周的变化;

次要终点：包括细胞肥大变化、左房容积指数（LAVI）、左室功能、利用细胞外体积分数（ECVF）和晚期钆增强（LGE）测定的心肌纤维化、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和高敏感性心肌肌钙蛋白Ⅰ（hs-cTnⅠ）。

测量方法：心脏磁共振成像使用1.5或3.0T系统（飞利浦医疗系统或西门子医疗）进行，顺序如下：a.左室短轴长度的稳态，自由旋进式屏息成像；b.nativeT1mapping扫描采用改良的Look-Locker反转恢复（MOLLI）序列，扫描范围包括左室基底、中间和心尖段的T1mapping图，按照美国心脏病协会（AHA）左室心肌分段方法将左室心肌分为16段；c.静脉注钆对比剂量为0.15mmol/kg，d.长轴影像（2、3、4-心室）；e.分别在3、10和25分钟时对匹配区域重复T1增强扫描；f.LGE短轴螺旋匹配成像地位与增强后的15分钟。

所有统计检验均采用双侧检验，检验水准设为0.05；P值因多样性而未调整；丢失数据较少而未被纳入。

研究对象：35例患者被随机分为两组（Mavacamten组[n=17]，安慰剂组[n=18])。平均年龄60.3岁，女性占42.9%。两组之间的人口统计学/基线特征是平衡的。

研究结果AHA｜EXPLORER-HCM

与安慰剂组患者相比，服用Mavacamten的患者在基线至30周期间的主要终点，即（标准差SD）LVMI的平均降低幅度更大（分别为-17.4[12.1]g/m2和-1.6[7.4]g/m2，非常显著）；组间平均差异（?15.8g/m2[95%CI?22.6~?9.0；P0.]）（图A）。

图A.Mavacamten治疗降低LVMI

与安慰剂组相比，Mavacamten组左室质量降低（组间差异：-30.0g[95%CI-43.3~-16.7；P0.]）。Mavacamten组的平均（标准差）细胞内绝对心肌质量指数（[1-全局ECVF]×左室质量/体表面积）下降（-14.1[9.5]g/m2)，而安慰剂组没有变化（-1.0[6.5]g/m2）；组间平均差异：?13.1g/m2（95%CI?18.7~?7.5；P=0.)。与安慰剂相比，Mavacamten与最大左室壁厚度（LVWTmax）的降低有更大的相关性（图B）。

图B.最大左室壁厚度（LVWTmax）的比较

在两组中，基线平均LVEF均升高，直到第30周仍保持正常，尽管Mavacamten观察到轻度降低（图E）。

图E.平均左室射血分数（VEF）的比较

CMR亚组分析中Mavacamten与explorer-hcm人群超声心动图评估的LVEF降低相似（-6.6%[6.39%]和-3.9%[7.7%]）。CMR检测没有LVEF50%的病例。在EXPLORER-HCM的9例患者中（例Mavacamten，2例安慰剂），超声心动图显示LVEF短暂下降50%（中位数48%），CMR亚研究中的两例患者（1例Mavacamten，1例安慰剂），测量时均无症状。心肌收缩分数（MCF）（MCF=LVSV/LVMV×，LVMV=左室容量/1.05g/ml），左室收缩功能的另一个指数，在两组间的基线水平相似（Mavacamten组：61.0%[17.9%]，安慰剂组：60.1%[17.3%]），在第30周仍未发生变化（组间平均差异2.4%，[95%CI?4.5~9.3；P=0.]）。

与安慰剂相比，Mavacamten显著降低了最大LAVI（组间平均差异：?10.3ml/m2[95%CI?16.0~?4.6；P=0.]）（图C）。

图C.最大左心房容积指数（LAVI）的比较

两组基线时几乎没有纤维化，钆剂延迟强化LGE（图D）和ECVF显示组内和组间均无显著变化([标准差SD]总体ECVF的平均变化：Mavacamten组为0.02[0.07]，安慰剂组为0.00[0.03]）。与安慰剂相比，Mavacamten组hs-cTnⅠ减少50%，NT-proBNP减少80%（P0.01）。LVMI的变化与hs-cTnⅠ的变化呈正相关（n=31；Rho=0.75[95%CI0.53-0.87]）。

图D.钆剂延迟强化LGE的比较

图F.Mavacamten组患者基线与30周后各项数据的比较图G.安慰剂组患者基线与30周后各项数据的比较研究意义AHA｜EXPLORER-HCM

CMR亚研究是第一个显示药物制剂对肥厚型心肌病HCM心脏重构有良好影响的研究。Mavacamten与ECVF以及LVMI、LVWTmax和LAVI的显著降低相关，这些都是oHCM不良预后的预测指标。重要的是，30周后未观察到纤维化或MCF的变化，收缩功能保持正常。心肌肥大和左心房（LA）体积的减少与心肌应激和损伤的血浆生物标志物水平的降低同时被观察到。这些结果表明，即使是短期的Mavacamten治疗对oHCM患者的心脏结构也有良好的影响。

参考文献

1.BarryJ.Maron,JeffreyA.Towbin,GaetanoThiene,etal.ContemporaryDefinitionsandClassificationoftheCardiomyopathies:AnAmericanHeartAssociationScientificStatementFromtheCouncilonClinicalCardiology,HeartFailureandTransplantationCommittee;QualityofCareandOut