肥厚性心肌病简介

肥厚性心肌病（Hypertrophiccardiomyopathy,HCM）是一种以左心室肥厚为特征的心脏疾病，其症状包括运动不耐受、疲劳、呼吸短促和胸痛（一些其他心血管疾病，如长期高血压，主动脉狭窄造成的心脏压力负荷增大或全身性疾病，法布-瑞氏症，淀粉样变性等沉积侵润性疾病也能够导致左心室肥厚，需与HCM区分对待）。HCM发病率在0.1%-0.2%之间，已在个国家（占世界人口的约90%）发现了HCM，全世界可能约2,万人患HCM。目前我国肥厚性心肌病患者约有万人，并且逐年呈上升趋势。由于HCM隐匿性强，预防难度高，因此对病人危害极大，是青少年和运动员运动时发生猝死的首要原因，据报道前NBA球星ReggieLewis和著名演员高以翔均由于HCM引发的猝死而逝世。

发病机制

HCM的发病原因尚不明确，主要特征为高动态收缩和与心肌肌动蛋白-肌凝蛋白过度相互作用引起的舒张功能受损，现有的临床证据将其发病原因归咎于以下几个方面：

1.遗传因素：HCM是由于编码肌节和其他肌纤维蛋白的基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病。已经发现24个基因与HCM相关联，其中MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、TPM1、ACTC1、MYL2、MYL3等8个基因多个突变已经明确与HCM发病相关。5%的HCM患者在1个基因或不同基因中有2个突变。

2.内分泌紊乱：数据表明，人类静脉滴注大量去甲肾上腺素可致心肌坏死；动物静脉滴注儿茶酚胺可致心肌肥厚。因而内分泌紊乱引起的心肌行为异常也被认为是HCM潜在的病因之一。

3.其他心血管疾病：心肌钙动力学异常、交感刺激异常、心内膜下缺血、心脏结构的异常等也可能与其发病有关。

现有临床干预手段

药物治疗是HCM患者的首选疗法和治疗的基石。临床治疗药物多以缓解症状为主（如：β-受体阻断剂、钙通道阻断剂、正性肌力药物等），但通常疗效欠佳或耐受性差。针对可逆转HCM患者已产生的诸如左心室增厚、心肌排布紊乱及心肌纤维化的药物尚无产品上市。而出现室间隔肥厚显著、心室排血阻力很大、药物治疗效果不好的危重患者，只能采用安置除颤起搏器、心肌消融术、适量切除肥厚的室间隔肌肉等介入手段治疗，若药物与器械治疗均无效，只得进行心脏移植治疗。因此该疾病目前存在着巨大的未满足的临床需求，全球范围内多个药企纷纷针对此领域进行科研攻关，但是目前并无药物成功上市。

表1HCM的药物开发现状

首创新药Mavacamten

Mavacamten(MYK-)是由Myokardia公司开发的选择性靶向心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶变构抑制剂，特异性抑制肌球蛋白MYH7突变导致的ATP酶过度激活，可逆性抑制心肌肌球蛋白与肌动蛋白耦联反应，减缓横桥周期，还能降低心肌肌球蛋白钙离子敏感性，从而引起肌节收缩分数减小，心肌收缩力降低。临床前研究结果表明，MYK-可调节肌球蛋白化学机械周期中的多个步骤，其中包括降低该周期中的限速步骤（磷酸释放），减少myosin-S1头部的数量（在弱结合状态向强结合状态转变时，myosin-S1头部可与肌动蛋白细丝相互作用）。同时MYK-还可降低肌球蛋白与ADP-肌动蛋白结合的速率以及ADP从myosin-S1中释放速率。在移植人源杂合突变的肌球蛋白重链的小鼠模型中，早期长期的MYK-给药可抑制心室肥大、心肌细胞混乱和心肌纤维化发展进程，减少肥厚和促纤维化相关基因的表达[1]。

图1MYK-抑制肌球蛋白ATP酶和心肌细胞收缩

图2MYK-可减少HCM小鼠模型中心肌紊乱和纤维化的发展

年10月公开的I期临床数据显示，通过收缩性超声心动图作为生物标志物进行评估，包含最高剂量为48mg的6个MYK-给药队列中呈现出剂量依赖的药效学活性（12mg及以上剂量）。药代动力学曲线呈剂量线性和剂量比例关系，患者间变异性很小。证实MYK-安全性及耐受性良好。

年3月公布的数据显示，在一项名为PIONEER-HCM的2期临床研究中，评估了MYK-的安全性、耐受性、药代动力学以及药效。该试验包含两个剂量组。第一组受试者接受MYK-，并停用其他β-受体阻滞剂药物。第二组受试者将接受低剂量MYK-，并且不需停止β-受体阻滞剂治疗。PIONEER-HCM的两个队列均达到了主要终点，给药12周后显著降低运动后（左心室流出道）LVOT梯度，并且具有统计学显著性（队列Ap=0.，队列Bp=0.）。具体表现为，在第12周时观察到运动后LVOT梯度从基线的86mmHg平均值减少到64mmHg。此外，休息时LVOT梯度从基线时的86mmHg降至第12周时的38mmHg（p=0.）。休息时左心室射血分数（LVEF）从基线变化相对较小，队列B中的患者维持射血分数在50％以上。几项关键的次要终点，包括纽约心脏协会（NYHA）分类和呼吸困难评分改善，也在每个队列中达到统计学显著。队列A在运动能力变化（VO2峰值）的次要终点上显示统计学显著，队列B有改善的积极趋势。总之，来自PIONEER-HCM研究的数据表明，大多数患者的最佳每日给药量在5到15mg之间。

2年05月，Myokardia宣布MYK-在名为EXPLORER-HCM的三期临床达到一级终点和所有二级终点。这个试验招募位梗阻性肥厚性心肌症病人，一级终点是30周摄氧量和疾病分级组成的复合终点。结果MYK-显著优于安慰剂，65%用药组患者改善至少一级，是安慰剂组的两倍。次要终点包括运动后LVOT压力梯度峰值水平，NYHA、VO2峰值，以及HCM症状问卷呼吸困难评分的改善，在所有次要终点上，MYK-也显示了具有统计学意义的改善[2]。

今年5月Myokardia团队在《TheLancet》再次发文，文章针对EXPLORER-HCM的三期临床试验结果采用堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）作为主要指标再次分析，重点评估MYK-对患者症状、身体和社会功能以及生活质量等健康状况的影响。第30周时，MYK-组的KCCQ总体总结（KCCQ-OS）评分变化较安慰剂组更大（平均分14.9[SD15.8]vs5.4[13.7]；p0.1），在所有KCCQ分量表中都具有类似的获益。MYK-组和安慰剂组相比，大幅度KCCQ-OS改变（≥20分）的患者比例分别为36%vs15%。MYK-组只有5位患者需额外治疗以改善症状。治疗停止后，治疗获益消退回基线水平[3]。与安慰剂相比，MYK-显著改善了有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者的健康状况，仅少数患者需要额外的治疗以改善症状。鉴于梗阻性肥厚型心肌病的主要治疗目标是改善症状、身体和社会功能以及生活质量，因此，MYK-代表了实现这些目标的新的潜在策略。

图3治疗过程中KCCQ评分变化

展望

现有HCM标准治疗β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂具有负性肌力作用和外周血管神经副作用从而引起心率减慢和低血压，而室间隔减容术可能会损伤心肌且存在发生严重并发症的风险，上述非特异性治疗在缓解症状的同时牺牲了HCM患者的运动耐量和生活质量，而MYK-高度的选择性和特异性使其具备不同于传统治疗的独特优势，可明显缓解梗阻性HCM患者的临床症状，改善患者心功能和生活质量，且极少发生严重不良反应。在2年7月，美国FDA授予了MYK-治疗梗阻性HCM的突破性药物资格。除针对梗阻性HCM以外，MYK-还开展了针对非梗阻性HCM的临床试验（MAVERICK-HCM、VALOR-HCM），但目前的结果显示只在生物标记物中有所改善，在临床获益中却无统计学差异，后续还需进一步探索。该药物的成功上市将填补有效治疗HCM的用药空白，并引领相关靶点及适应症的进一步开发。

编者：柱子

参考文献：

[1]GreenEM,WakimotoH,AndersonRL,etal.Asmall-moleculeinhibitorofsar